Proyecto de investigación CHAIN (COPD History Assessment In SpaiN):

“Estudio sobre la Evolución Multidimensional de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)”.

ANTECEDENTES

La EPOC se caracteriza por una obstrucción crónica y parcialmente reversible de la vía aérea asociada a una respuesta inflamatoria anómala, fundamentalmente, al humo de tabaco, aunque se admite la participación de otros factores irritantes ambientales. En esta enfermedad van a concurrir diversas alteraciones anatomo-patológicas: 1) destrucción proteolítica del parénquima pulmonar y una pérdida del soporte elástico, que conllevan a la formación de áreas de enfisema; 2) estrechamiento inflamatorio (macrófagos, neutrófilos y linfocitos CD8+) con remodelado (metaplasia mucosa y escamosa del epitelio, hipertrofia del músculo liso y fibrosis de la pared bronquial) de la vía aérea (1-3). Estas alteraciones provocan un aumento de las resistencias pulmonares con disminución de los flujos respiratorios, presencia de hiperinsuflación y alteración del intercambio gaseoso. Se desconoce el motivo por el cual sólo el 25-30% de los fumadores desarrollan una EPOC (4).

La EPOC es en la actualidad un problema de salud pública de primera magnitud. Es una enfermedad de elevada y creciente prevalencia (5-10% de la población), morbilidad (1996:12º causa, 2020: 5º causa) y mortalidad (1996: 5º causa, 2020: 3º causa). Los dos estudios epidemiológicos más importantes realizados en nuestro país: IBERPOC-1998 (40-70 años) y EPISCAN-2009 (40-80 años) muestran resultados similares en cuanto a las cifras de prevalencia (10%), distribución por género (15% hombres y 5% mujeres) e incremento a edades más avanzadas. Además, estos trabajos confirman los datos existentes sobre otros países en relación con el elevado infradiagnóstico (75%) y coste económico de esta enfermedad (2, 5).

El FEV1 es esencial para el diagnóstico y cuantificación de la afectación respiratoria en la EPOC. Sin embargo, la EPOC se considera en la actualidad una enfermedad multidimensional con una importante afectación extrapulmonar y el FEV1 es claramente insuficiente para expresar adecuadamente su compleja heterogeneidad fenotípica. Esto ha conducido a la creación de nuevos sistemas de clasificación de la EPOC, a través de índices multivariables que han demostrado ser superiores al FEV1 en el pronóstico y en la evaluación de la respuesta terapéutica (6).

En la actualidad desconocemos cual es la historia natural de los pacientes con EPOC. La mayor parte de los datos provienen del análisis de cohortes de personas fumadoras y presentan importantes limitaciones en su diseño. Un ejemplo claro es el trabajo de Fletcher y Peto que ha sido la referencia habitual para los neumólogos (7). En este estudio la población analizada fueron únicamente hombres, por un periodo de seguimiento de tan sólo 8 años y realizado en la década de los sesenta, en la cual la espirometría no estaba bien estandarizada y no disponíamos de los fármacos actuales que han demostrado poder influir en la evolución de la enfermedad. Estudios más recientes, con un mayor tiempo de seguimiento e incluyendo mujeres, han mostrado diferencias importantes en la susceptibilidad al daño por el tabaco en relación a la pérdida del FEV1 (4, 8). No obstante, todos estos trabajos se han realizado sobre poblaciones de fumadores y sólo han evaluado el FEV1.

Los estudios realizados en pacientes con EPOC también se han focalizado en el FEV1, posiblemente, influidos por las recomendaciones de las guías de manejo de la enfermedad (1, 2). En los últimos años, disponemos de datos longitudinales relacionados con la capacidad de ejercicio, tanto en su valoración por cicloergometría (9) como a través de la prueba de la marcha de 6 minutos (PM6M) (10). No obstante, los tamaños de la muestra y los tiempos de seguimiento han sido relativamente pequeños. Este último aspecto también es otra gran limitación de los recientes ensayos farmacológicos realizados sobre cohortes amplias de pacientes (11, 12). Además, este tipo de trabajos, posiblemente, no reflejan la evolución natural de los pacientes, siendo necesarios estudios de tipo observacional.

Otra limitación importante de los estudios longitudinales efectuados en la EPOC, es que la cuantía del declinar del FEV1 y otros parámetros se realizó por estimación de medidas transversales. La fiabilidad de sus resultados puede depender del número de mediciones realizadas y no permite valorar la variabilidad individual. Esta última ha sido observada en algunos estudios más recientes que han analizado la predisposición genética a la EPOC en la población fumadora (13) y es concordante con la heterogeneidad fenotípica de esta enfermedad (1, 2).

En la actualidad se desconoce porque se desarrollan los diferentes fenotipos en la EPOC. En los últimos años, se han implicado múltiples citoquinas y mediadores inflamatorios pero los estudios descritos muestran importantes limitaciones: 1) Disparidad de resultados en los estudios de asociación; 2) Imposibilidad de establecer una relación de causalidad por ser de diseño transversal; 3) No se han realizado un análisis individualizado de los pacientes (la valoración como grupo dificulta la evaluación de la heterogeneidad de la EPOC); 4) Posiblemente, carecemos de un adecuado ajuste de los datos obtenidos con la importante comorbilidades que presenta esta enfermedad.

De lo expuesto, se deduce que son necesarios estudios observacionales que nos permitan conocer cual es la evolución natural de la enfermedad y poder definir mejor sus fenotipos. Estos dos aspectos son básicos para poder realizar una evaluación adecuada de las diferentes opciones terapéuticas actuales (y futuras) y posiblemente podría justificar el poco impacto de los últimos grandes ensayos farmacológicos.

Los estudios que intentan valorar la evolución natural son difíciles ya que requieren un largo periodo de seguimiento. Estas dificultades se incrementan en la EPOC, por su heterogeneidad y la pérdida importante de pacientes en su seguimiento por la elevada morbilidad y mortalidad de esta enfermedad.

BIBLIOGRAFÍA

1. Peces-Barba G, Barberá JA, Agusti A, Casanova C, Casas A, Izquierdo JL, et al. Guía de práctica clínica de diagnóstico y tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. Normativa SEPAR-ALAT. Arch Bronconeumol 2008; 44: 271-281.

2. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, et al. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO/GOLD. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 532-555.

3. Kim V, Rogers TJ, Criner GC. New concepts in the pathobiology of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: 478-485.

4. Lokke A, Lange P, Scharling H, Fabricius P, Vestbo J: Developing COPD: a 25 year follow up study of the general population. Thorax 2006; 61: 935-939.

5. Sobradillo Peña V, Miravitlles M, Gabriel R, et al. Geographic variations in prevalence and underdiagnosis of COPD. Chest 2000; 118:981-989.

6. Celli BR, Cotes C, Marín JM, Casanova C, Montes de Oca M, Mendez R, Pinto-plata V, Cabral H. The body mass index, airflow obstruction, dyspnea, exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Eng J Med 2004; 350: 1005-1012.

7. Fletcher C, Peto R, Tinker C, Speizer FR. The natural history of chronic bronchitis and emphysema. Oxford: Oxford University Press, 1976.

8. Kohansal R, Martinez-Camblor P, Agusti A, Buist S, Manino D, Soriano J. The natural history of chronic airflow obstruction revisited: an analysis of the Framingham Offspring cohort. Am J Resp Crit Care Med 2009; 180: 3-10.

9. Oga T, Nishimura K, Tsukino M, Sato S, Hajiro T, Mishima M. Exercise capacity deterioration in patients with COPD: longitudinal evaluation over 5 years. Chest 2005; 128: 62-69.

10. Casanova C, Cote CG, Marín JM, De Torres JP, Aguirre-Jaíme A, Mendez R, Dordelly L, Celli BR. The six-minute walk distance: long-term follow up in patients with COPD. Eur Respir J 2006; 29: 535-540.

11. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, Yates JC, Vestbo J; TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356:775-789.

12. Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, Decramer M; UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359: 1543-54.

13. Sandford AG, Chagani T, Weir TD, Connette JE, Anthonisen NR, Pare PD. Susceptibility genes for rapid decline of lung function in the lung health study. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163: 469-473.

OBJETIVOS

Principal: Evaluación de la progresión multidimensional y caracterización fenotípica de la EPOC.

Secundarios:

• Progresión de la enfermedad según el grado de severidad.
• Efecto del tratamiento sobre la progresión de la enfermedad y variabilidad de respuesta según fenotipos.
• Diferencias geográficas.
• Impacto de las exacerbaciones.
• Importancia de las comorbilidades y las manifestaciones extrapulmonares.
• Relación de biomarcadores con la afectación pulmonar y extrapulmonar.